God tillverkningspraxis (GMP)

Inom vissa branscher omfattas tillverkare av strikta produktionsnormer. Detta är fallet i (human och veterinär) läkemedelsindustri, kosmetikaindustrin och livsmedelsindustrin. Good Manufacturing Practice (GMP) är en välkänd term i dessa branscher. GMP är ett kvalitetssäkringssystem som säkerställer att produktionsprocessen är korrekt registrerad och därför garanteras kvalitet. På grund av den stora rollen inom läkemedels- och kosmetikindustrin diskuteras endast GMP inom dessa sektorer nedan.

Historik

Ända sedan civilisationens början har människor varit oroliga för kvaliteten och säkerheten hos livsmedel och mediciner. År 1202 skapades den första engelska livsmedelslagen . Det var mycket senare, 1902, som Organic Control Act följde. Denna infördes i USA för att reglera ekologiska produkter. Dessa produkter testades lagligt för renhet. Den ursprungliga Food and Drug Act, som lanserades 1906, gjorde det olagligt att sälja förorenad (förfalskad) mat och krävde sanningsenlig märkning. Efter det trädde ett antal andra lagar i kraft. År 1938 infördes Food, Drug and Cosmetic Act.

Lagen ålade företag att bevisa att deras produkter var säkra och rena innan de släpptes ut på marknaden. FDA genomförde undersökningar av kontaminerade tabletter och avslöjade att allvarliga oegentligheter i produktionen hittats på fabriken och att det inte längre gick att spåra hur många andra tabletter som fortfarande var kontaminerade. Denna incident tvingade FDA att agera på situationen och förhindra upprepning genom att införa fakturering och kvalitetskontroller baserade på revisionsstandarder för alla läkemedelsprodukter. Detta ledde till vad som senare kallades GMP. Uttrycket ”Good manufacturing practice” dök upp på 1962-talet som en ändring av den amerikanska Food, Drug and Cosmetic Act.

De nuvarande europeiska GMP-förordningarna har utvecklats i Europa och USA.

Så småningom började de europeiska länderna också arbeta tillsammans och utarbetade gemensamma GMP-riktlinjer som accepterades av Europeiska unionen.

Dessutom finns det för närvarande många andra internationella lagar och förordningar där GMP-förordningar har inkluderats.

Vad är GMP?

GMP betyder ”ett bra sätt att producera”. GMP-regler ingår i alla typer av lagar, men i huvudsak har dessa regler samma syfte. GMP används speciellt inom läkemedelsindustrin och det är avsett att garantera kvaliteten på produktionsprocessen. Kvaliteten på en produkt kan aldrig helt fastställas genom att testa dess sammansättning.

Alla föroreningar kan inte detekteras och inte alla produkter kan analyseras. Kvalitet kan därför endast garanteras om hela produktionsprocessen utförs på ett noggrant föreskrivet och kontrollerat sätt. Endast på detta sätt säkerställer produktionsprocessen kvaliteten på ett läkemedel. Denna produktionsmetod, som kallas Good Manufacturing Practice, är därför ett krav för framställning av läkemedel.

GMP är också av stor betydelse för internationella partnerskap. De flesta länder accepterar endast import och försäljning av läkemedel som produceras i enlighet med internationellt erkänd GMP. Regeringar som vill främja export av mediciner kan göra detta genom att göra GMP obligatoriskt för all läkemedelsproduktion och genom att utbilda sina inspektörer i GMP-riktlinjerna.

GMP anger hur och under vilka förhållanden ett läkemedel tillverkas. Under produktionen kontrolleras alla material, ingredienser, mellanprodukter och slutprodukten och processen registreras exakt i det så kallade beredningsprotokollet. Om något efteråt visar sig vara fel med ett visst antal produkter, är det alltid möjligt att ta reda på hur det gjordes, vem testade det och var och vilka material som användes. Det är möjligt att spåra exakt var det gick fel.

Även om god kontroll är nödvändig för att garantera kvaliteten på läkemedelsprodukter måste det inses att det slutliga målet med kvalitetskontroll är att uppnå perfektion i produktionsprocessen. Kvalitetskontroll skapades för att försäkra konsumenten att en produkt uppfyller kvalitetsstandarderna, korrekt märkning och alla lagliga krav. Kvalitetskontroll ensam räcker dock inte för att uppnå alla mål. Det måste finnas ett åtagande att uppnå kvalitet och pålitlighet i varje produkt, varje parti. Detta åtagande kan bäst beskrivas som GMP.

Lagar och förordningar

GMP-riktlinjerna fastställs i olika lagar och förordningar för de olika branscherna. Det finns internationella lagar och förordningar, men det finns också förordningar på europeisk och nationell nivå.

Internationell

För de exporterande företagen till USA gäller GMP-föreskrifterna från United States Food and Drug Administration (FDA). De verkställer reglerna enligt avdelning 21 i koden för federala förordningar. Riktlinjerna är kända där under termen ”Current Good Manufacturing Practice (cGMP)”.

Europa

GMP-riktlinjerna som gäller inom EU fastställs i europeiska regler. Dessa regler gäller för alla produkter som handlas inom Europeiska unionen oavsett tillverkare som är baserade utanför EU.

För läkemedel avsedda för humant bruk är de viktigaste reglerna förordning 1252/2014 och direktiv 2003/94/EG. För läkemedel avsedda för veterinärmedicinskt bruk är direktiv 91/412/EG tillämpligt. Det finns fler relaterade lagar och förordningar som styr läkemedelsmarknaden.

GMP-kraven är desamma för människan som för veterinärmedicinska industrin. För tolkningen av de standarder som fastställs i denna lagstiftning ger EudraLex vägledning. EudraLex är en samling regler som gäller för läkemedel inom EU. Volym 4 av EudraLex innehåller GMP-reglerna. Det är i själva verket en manual för att tillämpa GMP-riktlinjerna och principerna. Dessa regler gäller för både human- och djurmedicin. 

nationell

Ministeriet för hälsa, välfärd och idrott beslutar på nationell nivå vilken läkemedelsvård som får importeras under vilka förutsättningar och för vilka medicinska indikationer. Läkemedelslagen beskriver förutsättningarna för tillverkning av läkemedlet, dess marknadsföring och distribution upp till patienten. Till exempel förbjuder opiumlagen innehav av vissa droger som anges i listorna l och ll i opiumlagen. Det finns också en förordning om prekursorer.

Enligt dessa föreskrifter får apotekare endast lagra och/eller handla med kemikalier som kan användas för att tillverka läkemedel eller sprängämnen (prekursorer) under vissa förutsättningar. Det finns också regler och riktlinjer som MKS-förordningen (åtgärd mot förfalskning av serienummer) och KNMP:s riktlinjer för läkemedelsvård och den holländska apoteksstandarden.

Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) ansvarar för den vetenskapliga utvärderingen, övervakningen och säkerhetskontrollen av läkemedel i EU. Lagen om kosmetiska produkter ställer krav på tillverkning av kosmetika.

GMP-krav

GMP är en del av kvalitetssäkringen. I allmänhet omfattar denna försäkran, förutom GMP, även områden som produktdesign och produktutveckling. Kvalitetssäkring är helheten av aktiviteter som ska säkerställa att en produkt eller tjänst uppfyller kvalitetskraven. Kvalitetssäkring är en av de grundläggande delarna av kvalitetsledning. Vikten av kvalitetsledning är avgörande. Om du bara föreställer dig för ett ögonblick vad som skulle hända om misstag gjordes i tillverkningen av läkemedel och upptäcktes för sent.

Förutom det mänskliga lidandet skulle det vara en katastrof för läkemedelsföretagets rykte. God tillverkningssed fokuserar på risker som är inneboende i läkemedelsproduktion, såsom korskontaminering (kontamination av ett läkemedel med komponenter i ett annat läkemedel) och förväxlingar (fel) orsakade av felmärkning.

De krav som GMP ställer för tillverkning av produkter är internationellt överenskomna. Den här bloggen beskriver de krav som följer av reglerna för läkemedelsindustrin. I allmänhet gäller samma grundprinciper för varje bransch. Dessa grundläggande principer avslutas internationellt.

Enligt europeisk lagstiftning ska läkemedel tillverkas i enlighet med principerna och riktlinjerna för god praxis. De aspekter som omfattas av riktlinjerna är kvalitetskontroll, personal, lokaler och utrustning, dokumentation, produktion, kvalitetskontroll, underleverantörer, klagomål och återkallande av produkter och egenkontroll. Lagstiftningen ålägger tillverkaren att etablera och implementera ett farmaceutiskt kvalitetssäkringssystem. Dessa regler gäller också för läkemedel avsedda för export.

Följande GMP-riktlinjer bör beaktas:

• Välutbildad, kvalificerad personal,
• Hygien upprätthålls strikt. Om någon, till exempel på grund av en smittsam sjukdom eller öppet sår, finns en anmälningsskyldighet och uppföljningsprotokoll.
• Regelbundna medicinska undersökningar av anställda
• För anställda som utför visuella inspektioner finns det också en ytterligare visuell inspektion,
• Lämplig utrustning,
• Bra material, containrar och etiketter,
• Godkända arbetsinstruktioner,
• Lämplig lagring och transport,
• Tillräcklig personal, laboratorier och instrument för intern kvalitetskontroll,
• Arbetsinstruktioner (standardförfaranden); arbetsinstruktioner är skrivna på tydligt språk och fokuserar på den lokala situationen,
• Träning; driftspersonal utbildas för att utföra arbetsinstruktionerna,
• Dokumentation; allt måste vara tydligt på papper och personalens lämplighet
• Information om etiketter och metod för märkning av råvaror, mellanprodukter och färdiga produkter,
• Det finns tydligt beskrivna, beprövade, pålitliga tillverkningsprocesser,
• Kontroller och valideringar utförs,
• Under tillverkning (manuell eller automatiserad) registreras om alla steg har utförts korrekt,
• Avvikelser från instruktionerna registreras och undersöks i detalj,
• Den totala historien för varje parti (från råmaterial till kund) lagras på ett sådant sätt att det enkelt kan spåras,
• Produkterna lagras och transporteras korrekt,
• Det finns en metod för att ta bort partier från försäljningen vid behov,
• Klagomål om kvalitetsproblem hanteras och undersöks på lämpligt sätt. Vid behov vidtas åtgärder för att förhindra återfall. 

Ansvar

GMP tilldelar nyckelpersoner en rad ansvarsområden, såsom produktionschef och/eller kvalitetskontroll och behörig person. Den auktoriserade personen ansvarar för att alla procedurer och läkemedel tillverkas och hanteras i enlighet med riktlinjerna.

Han eller hon signerar (bokstavligen) för varje batch av läkemedel som kommer från fabriken. Det finns också en chefschef, som ansvarar för att produkterna uppfyller den nationella myndighetens lagkrav för läkemedel, utan att riskera patienter på grund av bristande säkerhet, kvalitet eller effekt. Det ska vara självklart, men det är också kravet att läkemedlen är lämpliga för det ändamål de är avsedda för. 

Övervakning och GMP-certifikat

På både europeisk och nationell nivå finns det operatörer som ansvarar för tillsynsuppdraget. Dessa är Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Inspektionen för hälso- och sjukvård och ungdom (IGJ). I Nederländerna ger IGJ ett GMP-certifikat till tillverkaren av läkemedel om han följer GMP-riktlinjerna.

För att göra detta möjligt genomför IGJ regelbundna inspektioner av tillverkare i Nederländerna för att undersöka om de följer reglerna för GMP. Om GMP-reglerna inte uppfylls kommer tillverkaren inte bara att undantas från ett GMP-certifikat, utan även från ett tillverkningstillstånd. IGJ inspekterar även tillverkare i länder utanför EU. Detta görs på uppdrag av EMA och Medicines Evaluation Board (CBG).

På begäran av Läkemedelsutvärderingsnämnden ger IGJ även råd till tillverkarna i dokumentationen om försäljningstillstånd (platsgodkännande). Om en tillverkare inte arbetar i enlighet med GMP-kvalitetskraven kan styrelsen besluta att denna tillverkare ska tas bort från underlaget för försäljningstillståndet.

Styrelsen gör detta i samråd med IGJ och andra europeiska inspektionsmyndigheter och europeiska organ som koordinationsgruppen för ömsesidigt erkännande och decentraliserade förfaranden – Human (CMDh) och EMA. Om detta kan leda till brist på ett läkemedel för Nederländerna måste innehavaren av försäljningstillståndet rapportera detta till Medicines Deficiencies and Defects Disclosure Office (Meldpunt geneesmiddelen tekort en -defecten).

Kosmetika och GMP

För kosmetika finns det separata regler för att garantera deras kvalitet. På europeisk nivå finns kosmetikaförordningen 1223/2009/EG. Detta avgör också att kosmetika måste uppfylla GMP. Riktlinjen som används för detta är standarden ISO 22916:2007. Denna standard innehåller de grundläggande principerna för GMP som är inriktade på företag som producerar färdig kosmetika. Detta är en internationell standard och den har även godkänts av European Committee for Standardization (CEN).

Detta är ett europeiskt standardiseringsorgan som skapar standarder som är mycket efterfrågade. Tillämpningen av dessa standarder är inte obligatorisk, men visar för omvärlden att produkterna eller tjänsterna uppfyller kvalitetsstandarder. Standardiseringsorganet utvecklar också "harmoniserade standarder" på begäran av Europeiska unionen.

Dessa GMP-föreskrifter som anges i standarden har i princip samma mål som för läkemedelsindustrin: att garantera produktens kvalitet och säkerhet. Denna standard fokuserar endast på kosmetikindustrin. Det inkluderar och täcker:

• produktion,
• lagring,
• förpackning,
• testning och transportprocesser
• forskning och utveckling
• distribution av färdiga kosmetika
• produktionsarbetarnas säkerhet
• miljöskydd.

Standarden garanterar inte bara tillämpningen av produktkriterier och krav för produktion av varor. Genom att tillämpa standarden kan tillverkaren hantera kvalitetskraven och säkerhetskraven i försörjningskedjan och övervaka farorna och riskerna med kosmetika. GMP-föreskrifterna motsvarar de regler som tidigare nämnts i detalj i avsnittet ”GMP-krav”.

Behöver du råd eller support om läkemedelslagstiftning eller kosmetiklagstiftning? Eller har du några frågor om den här bloggen? Kontakta advokater på Law & More. Vi svarar på dina frågor och tillhandahåller juridisk hjälp vid behov.